片劑為臨床應(yīng)用廣泛的劑型，其處方組成復(fù)雜，微觀結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能與其壓制、包衣、崩解、溶出或釋放、體內(nèi)療效及包裝和運(yùn)輸?shù)认⑾⑾嚓P(guān)。但藥典規(guī)定的片劑測(cè)試項(xiàng)目尚不能地闡明片劑微觀結(jié)構(gòu)與療效的關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱物性測(cè)試儀，主要由力量感應(yīng)元(load cell，或稱微量天平)、曲臂機(jī)械傳動(dòng)和電路控制元件組成。其測(cè)試探頭和夾具多樣，經(jīng)夾具固定藥片，選擇適宜探頭對(duì)藥片施加作用力，記錄力或形變隨位移或時(shí)間的變化曲線，可實(shí)現(xiàn)片劑從成型、崩解、溶出到體內(nèi)黏附與釋藥等過(guò)程的微觀機(jī)械性能評(píng)價(jià)。

1、片劑的機(jī)械強(qiáng)度

機(jī)械強(qiáng)度的定量測(cè)定是片劑研究從經(jīng)驗(yàn)到科學(xué)的分水嶺。但目前片劑機(jī)械強(qiáng)度的常規(guī)檢查僅為硬度和脆碎度，不能直觀反映物料壓縮后的內(nèi)部和表面結(jié)合特性。采用質(zhì)構(gòu)儀，測(cè)得力- 位移或力-時(shí)間曲線，可對(duì)片劑的抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等強(qiáng)度進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。

1.1 單層片的內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)度

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大壓片性能指數(shù)指導(dǎo)片劑處方篩選，其中壓合指數(shù)為抗張強(qiáng)度( σT) 與壓入硬度(indentation hardness，P) 之比。將常用填充劑[ 微晶纖維素(MCC)、無(wú)水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣、甘露醇、乳糖和預(yù)膠化淀粉等] 分別與2％硬脂酸鎂和0.2％微粉硅膠混合壓制直徑10 mm 的平片，采用壓縮模式，1 cm2不銹鋼探頭測(cè)定徑向破碎力，計(jì)算σT ；用直徑2 mm的P2 探頭測(cè)定穿刺作用力，計(jì)算P 值和BI 值。研究表明，其σT 值依次為MCC> 無(wú)水磷酸氫鈣>二水磷酸氫鈣> 甘露醇> 乳糖> 預(yù)膠化淀粉；P 值依次為無(wú)水磷酸氫鈣> 二水磷酸氫鈣> 乳糖> 甘露醇>MCC> 預(yù)膠化淀粉。根據(jù)BI 值與形變速率的關(guān)系將填充劑分為三大類(lèi)：塑性物料( 如MCC)，隨形變速率增大，BI 值降低，片劑內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)度降低；黏彈性物料( 如預(yù)膠化淀粉與甘露醇)，隨形變速率增大，BI 值增大，片劑內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)度提高；脆性物料( 如無(wú)水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣和乳糖)，BI 值與形變速率無(wú)關(guān)。

1.2 多層片的層間結(jié)合強(qiáng)度

多層片的層間脫離主要與處方中彈性、塑性和脆性物料的配比，壓力大小和形變速率等有關(guān)。層間結(jié)合缺陷和層間結(jié)合力是多層片的重要制劑性能評(píng)價(jià)指標(biāo)。層間結(jié)合缺陷常用掃描電鏡(SEM)、X 射線斷層掃描(MicroCT)、太赫茲、近紅外等直觀成像觀察法檢測(cè)。層間結(jié)合力常用質(zhì)構(gòu)儀測(cè)定，測(cè)試模式有彎曲、拉伸、剪切、徑向壓縮和V 型斷裂等。

分別采用質(zhì)構(gòu)儀剪切和拉伸模式測(cè)定層間結(jié)合力( 圖1)。研究表明，雙層片的剪切應(yīng)力大于拉伸應(yīng)力，二者之間具有相關(guān)關(guān)系。若能固定片劑并精密定位測(cè)試界面，剪切測(cè)試更簡(jiǎn)便；但在片劑層間結(jié)合機(jī)械性能研究時(shí)，拉伸測(cè)試結(jié)果更準(zhǔn)確可靠。

為了防止釋藥過(guò)程層間分離所致的藥物突釋或片間釋藥差異，研究人員設(shè)計(jì)了中間藥物速釋層、上下阻滯層[PEO 303 和聚乙二醇(PEG)6000]的鹽酸坦索羅辛三層骨架緩釋片。測(cè)試條件為力量感應(yīng)元5 kg，直徑2.5 mm 的球形探頭，下行速率0.1 mm/s，探頭大位移20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯示，釋藥0.5 h 時(shí)，藥片的層間剪切功大，中間層片重為60 mg 的藥片剪切功較90 mg 的大；之后剪切功急劇下降，至1 h 時(shí)趨于平衡，且2 種三層片間無(wú)顯著性差異。原因可能在于0.5 h 時(shí)，中間層溶解，上下阻滯層中的PEO 快速吸水溶脹、卷曲并包裹中間層。其中，中間層60 mg 的藥片，阻滯層溶脹后對(duì)中間層包裹完整，故層間結(jié)合力大；隨著時(shí)間推移，PEO 繼續(xù)吸水，高分子鏈松弛，層間結(jié)合力下降。若中間層太厚，上下阻滯層在釋藥初期溶脹后的程度不能*包裹中間層或阻滯層的包裹作用力較弱，則極可能導(dǎo)致胃腸道中藥物突釋。

2、親水凝膠骨架片的溶脹、溶蝕與釋藥機(jī)制

親水凝膠骨架片由藥物、親水凝膠型高分子、適宜的填充劑、黏合劑及潤(rùn)滑劑等組成。藥物的釋放是介質(zhì)由外向內(nèi)、藥物和可溶性輔料由內(nèi)向外的傳質(zhì)，與凝膠骨架的溶脹與溶蝕相結(jié)合的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)過(guò)程。通常，親水凝膠骨架片在釋藥過(guò)程中由內(nèi)至外可依次分為干片芯( 高分子以玻璃態(tài)存在，藥物分子和水分子的擴(kuò)散速率極慢)、水滲入層[ 水分子擴(kuò)散進(jìn)入高分子的致密間隙，破壞分子間氫鍵，增塑高分子，使其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg) 降至37 ℃以下] 和高度水化的凝膠層( 高分子鏈的運(yùn)動(dòng)速率和介質(zhì)的擴(kuò)散速率均較快)( 圖6)。藥物的溶解主要發(fā)生在水滲入層和凝膠層的界面。片芯的吸水速率、高分子的溶脹速率、凝膠層的厚度和凝膠強(qiáng)度決定了片劑的釋藥速率。質(zhì)構(gòu)儀可同時(shí)進(jìn)行介質(zhì)擴(kuò)散速率、凝膠層厚度和凝膠強(qiáng)度測(cè)定，方便快捷，結(jié)果準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速率和凝膠層厚度

通常采用穿刺模式，使用直徑2 mm的圓柱形不銹鋼探頭，得到力- 位移或力- 時(shí)間曲線。根據(jù)干片芯與凝膠層相界面處的阻力差異，確定介質(zhì)擴(kuò)散速率和凝膠層厚度。

2.2 凝膠強(qiáng)度

骨架中親水凝膠的強(qiáng)度決定了藥物釋放的可能機(jī)制。凝膠強(qiáng)度高，藥物以擴(kuò)散釋放為主；而凝膠強(qiáng)度低，則以擴(kuò)散和溶蝕相結(jié)合為主，且水中溶解度大的藥物可能出現(xiàn)突釋。凝膠強(qiáng)度的測(cè)定常用穿刺模式，使用直徑2或4 mm 柱形探頭，或直徑1.5 mm 的球形探頭，探頭穿刺阻力愈大，則凝膠強(qiáng)度愈大。

3、生物滯留片的胃腸道黏附與釋藥

生物滯留片口服后在胃腸道的生物黏附性、滯留性及胃腸運(yùn)動(dòng)擠壓對(duì)滯留和釋藥的影響與制劑療效的發(fā)揮有重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀不僅可測(cè)定黏膜表面片劑的黏附力，還可模擬胃腸運(yùn)動(dòng)以研究片劑受擠壓后的釋藥情況。

3.1 黏附強(qiáng)度

山羊胃黏膜是胃黏附性研究中常用的黏膜之一。研究人員將2 cm×2 cm 的新鮮山羊胃黏膜固定于質(zhì)構(gòu)儀組織夾具中，黏膜朝上；用雙面膠將藥片固定于探頭下端。將藥片浸入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出平衡90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率下行至藥片接觸胃黏膜表面，施加10 g 作用力并維持300 s ；之后探頭以0.5 mm/s 速率上行，記錄藥片與胃黏膜剝離的力- 時(shí)間曲線，曲線的頂點(diǎn)即剝離力。結(jié)果表明，當(dāng)卡波姆974P 與PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shí)，自制阿昔洛韋胃黏附片與山羊胃黏膜的黏附強(qiáng)度大，為(19.3±4.7) g ；而市售速釋片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高處方中PEO 的用量會(huì)降低藥片與胃黏膜的黏附力。X 射線成像結(jié)果顯示，自制片經(jīng)兔口服后，可在胃表面黏附滯留8 h。此外，以新鮮的豬腸黏膜為模型，測(cè)得伊曲康唑- 卡波姆固體分散微片的黏附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)械作用后片劑的滯留和釋藥特性

片劑口服后通常在胃和小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間為2 和4 h。餐后人胃的機(jī)械力約2.0 N，而空腹時(shí)人小腸的機(jī)械力約1.2 N。為此，將釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從溶出杯中取出，采用直徑13 mm 的柱形探頭，以2.0 和1.2 N 的作用力分別模擬人胃和小腸的收縮力以擠壓藥片，再將該片放回溶出杯中繼續(xù)釋放試驗(yàn)。結(jié)果顯示，鹽酸四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣- 膠體二氧化硅- 硬脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝膠骨架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shí)探頭位移逐漸增大至3.5 mm，但8 h 時(shí)探頭至1.3 mm 即感應(yīng)不到作用力，說(shuō)明受擠壓5 次的藥片失去機(jī)械強(qiáng)度；且釋藥速率從6 h 開(kāi)始加快。同樣處方比例，當(dāng)填充劑為乳糖時(shí)，藥片連續(xù)受擠壓3 次就失去機(jī)械強(qiáng)度，從3 h 開(kāi)始釋藥加快。兩種藥片的釋藥均隨作用力增大而加快。這說(shuō)明水溶性填充劑壓制的親水凝膠骨架片在體內(nèi)的機(jī)械強(qiáng)度較不溶性填充劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于片劑機(jī)械性能的評(píng)價(jià)客觀、靈敏、準(zhǔn)確，其形變或力隨時(shí)間和位移的變化曲線，為片劑的處方研究、工藝優(yōu)化、釋放機(jī)制探討和產(chǎn)品控制等提供了科學(xué)的指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀與磁共振成像、冷凍掃描電鏡(Cryo-SEM)、拉曼光譜、激光共聚焦顯微鏡等成像方式的聯(lián)用將更有力地闡述片劑的結(jié)構(gòu)與療效關(guān)系。質(zhì)構(gòu)儀除用于片劑研究和評(píng)價(jià)外，還廣泛用于評(píng)價(jià)包衣膜的楊氏模量，膠囊劑的崩解，乳劑、乳膏、凝膠等半固體制劑的附著力和內(nèi)聚力，貼劑的斷裂與抗張強(qiáng)度，熱熔擠出條狀固體分散體的脆性，及模擬牙齒對(duì)咀嚼片的咬合滑動(dòng)。

參考文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀在片劑研究中的應(yīng)用進(jìn)展。中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志